am 21. März 2002
Moderation: Univ.-Prof. Dr. Bernhard A. Peskar
Institut für Experimentelle und Klinische Pathologie, KF-Univ. Graz

Die wissenschaftlichen Sitzungen finden jeweils Donnerstag um 19.00 im Hörsaal des Instituts für Pathologie Graz statt

Die Biosynthese von Prostaglandinen wird durch 2 Isoformen des Enzyms Zyklooxigenase (COX) katalysiert. COX-1 kommt konstitutiv in den meisten Organen und Zellen vor, während COX-2 durch entzündliche Prozesse induziert wird. Vor einigen Jahren wurden selektive COX-2-Hemmer, sogenannte Coxibe, in die Klinik eingeführt. Die Erwartung war, dass diese Substanzen wie Celecoxib (CelebrexR) oder Rofecoxib (VioxxR) bei vergleichbarem antientzündlichen Effekt eine geringere Rate an Nebenwirkungen, insbesondere auf den Gastrointestinaltrakt haben, als die herkömmlichen - nicht selektiven - Zyklooxigenase-inhibitoren wie Diclofenac oder Indomethacin. Weitere experimentelle Untersuchungen sowie die bisherige klinische Erfahrung mit den Coxiben zeigen, dass auch COX-2 konstitutiv in verschiedenen Organen vorkommt bzw. an physiologischen Prozessen beteiligt ist. So haben auch die Coxibe unerwünschte Nebenwirkungen, z.B. auf die Nierenfunktion oder die Ovulation. In großen klinischen Studien wurde die Erwartung einer geringeren gastrointestinalen Toxizität im Vergleich zu nicht selektiven Substanzen erfüllt, gleichzeitig tauchte aber der Verdacht einer erhöhten Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse auf. Dieses Resultat könnte darauf beruhen, dass die in klinischen Studien verwendeten Vergleichssubstanzen wie Naproxen durch Hemmung der Thrombozytenaggregation einen kardiovaskulären Schutzeffekt haben oder dass umgekehrt die Coxibe über eine Hemmwirkung auf die Prostacyclin -, nicht aber auf die Thromboxan-Biosynthese proaggregatorisch wirken. Kürzlich publizierte Daten einer umfangreichen retrospektiven Studie zeigen, dass Naproxen nicht kardioprotektiv ist. Daher verdient ein möglicher negativer Effekt von Coxiben auf das kardiovaskuläre System weiterhin große Beachtung.

Nicht-steroidale Antiphlogistica (NSAIDs) sind seit der Mitte des 19. Jahrhunderts, als die analgetische und antiphlogistische Wirkung von Salicylat erkannt wurde, in klinischer Verwendung. Es ist heute allgemein akzeptiert, dass die analgetisch-antiphlogistische Wirkung der NSAIDs primär durch die Hemmung der Aktivität von Cyclooxygenasen (COX), und damit Verminderung der Prostanoid Biosynthese, vermittelt wird. Allerdings gibt es in den letzten Jahren auch vermehrt Hinweise auf NSAID Wirkungen, die unabhängig von einer Hemmung der COX Aktivität sind, und sich durch Beeinflussung intrazellulärer Signalmechanismen erklären lassen.
Ein besonderes Interesse verdient die Pharmakologie des Aspirin, das als Acetylsalicylat die Cyclooxygenasen irreversibel acetyliert, und damit die Prostanoid-Biosynthese hemmt. Neuere Untersuchungen haben einen weiteren Mechanismus der antiphlogistischen Wirk-samkeit von Aspirin wahrscheinlich gemacht: Acetylierung der in entzündetem Gewebe vor-handenen COX-2 durch Aspirin kann zur Bildung körpereigener entzündungshemmender Mediatoren, der 15-epi Lipoxine, führen. Trotz überzeugender experimenteller Daten bleibt zur Zeit noch ungeklärt, welchen Anteil dieser Wirkmechanismus an der Gesamtwirkung von Aspirin hat.
Die Halbwertszeit von Aspirin liegt im Bereich weniger Minuten, da es rasch zu Salicylat de-acetyliert wird. Die pharmakologische Wirkungen des Metaboliten Salicylat sind komplex. Salicylat ist im Gegensatz zu Aspirin ein nur sehr schwach wirksamer Hemmstoff der COX. Daher ist es erstaunlich, dass Salicylat in experimentellen Entzündungsmodellen trotzdem eine dem Aspirin vergleichbare antiphlogistische Potenz zeigt. Untersuchungen der letzten Jahre haben Ergebnisse gebracht, die Erklärungsmöglichkeiten für diese antiphlogistische Wirk-samkeit bieten, aber auch auf eine unter Umständen vorhandene pro-inflammatorische Wirkung von Salicylaten hinweisen.

Die häufig praktizierte Polypragmasie einerseits, und eine Vielzahl neuer Ergebnisse über die Mechanismen und Auswirkungen von Arzneimittelinteraktionen andererseits, haben zu einer wahren Informationsflut auf diesem Gebiet geführt. Angesichts riesiger und unüberschaubarer Interaktionstabellen ist die Beachtung einiger weniger Richtlinien von Bedeutung. Zwei oder mehr Medikamente können sich gegenseitig bei der Absorption im Magen-Darm-Trakt, beim Metabolismus in der Leber, bei der Ausscheidung über die Niere und die Gallenwege, sowie am Wirkort an den Rezeptoren oder Enzymen des Zielorgans gegenseitig beeinflussen. Interaktionen bei der Verteilung oder beim Transport der Arzneimittel im Körper (z.B. Plasmaeiweißbindung) spielen dagegen kaum eine wesentliche Rolle. Problematisch sind Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite oder solche, die den Metabolismus anderer Stoffe sehr stark beeinflussen können (Enzymhemmer, Enzyminduktoren). So können gut eingestellte Dauertherapien mit erprobten Arzneimitteln plötzlich zu einem Problem werden, wenn aufgrund interkurrenter Infektionen vorübergehend Antibiotika, Antimykotika oder Virustatika zur bestehenden Therapie dazugegeben werden müssen: letztere Arzneimittel-gruppen verursachen als Enzymhemmer häufig unerwünschte Interaktionen.
In der antiphlogistischen Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), sowohl mit unspezifischen Cyclooxygenasehemmern als auch mit spezifischen COX-2 Hemmern, mit Glucocorticoiden und Immunsuppressiva, sind Interaktionen mit Antihypertensiva und Thrombozytenaggregationshemmern/Antikoagulantien in erster Linie zu beachten. Die Hemmung der Cyclooxygenase und der Prostaglandinsynthese in der Niere kann die Wirkung einiger Antihypertensiva beeinträchtigen. Die Thrombozytenaggregationshemmung durch NSAR steigert die Blutgerinnungshemmung durch Antikoagulantien und damit die Blutungs-gefahr. NSAR können die Nephrotoxizität der Immunsuppressiva Ciclosporin und Tacrolimus steigern, oder mit der Lithiumausscheidung interferieren. Die diffizile Einstellung der langfristigen Glucocorticoidtherapie kann durch interkurrente Gabe von Antibiotika oder Antiepileptika gestört werden.
Es werden Maßnahmen und Auswege bei Interaktionsproblemen in der antiphlogistischen Therapie aufgezeigt, sowie auch eine Internetinformationsseite zu anderen klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen vorgestellt.

Das Kallikrein-Kinin-System (KKS), bestehend aus den Kininen Bradykinin und Kallidin bzw. deren C-terminal trunkierten Formen, den Vorstufen HMV- und LMV-Kininogen, sowie den spezifischen Kininogenasen Plasma- und Gewebe-Kallikrein spielt eine wesentliche Rolle bei der Vermittlung vaskulärer, aber auch nozizeptiver, Symptome bei verschiedensten ent-zündlichen Erkrankungen. Die Neuentwicklung von Substanzen, die als selektive Antagonisten für Kinin-Rezeptoren (B1 und B2) bzw. als spezifische Inhibitoren von Gewebe- und Plasma-Kallikrein einen Eingriff in die pathophysiologische Funktion des KKS erlauben, ermöglicht in experimentellen Untersuchungen, die Bedeutung des KKS im Rahmen entzünd-licher Modelle aufzuklären aber auch Hinweise auf mögliche zukünftige therapeutische Einsätze, aber auch deren Limitationen, zu erhalten.

In experimenteller ödematöser Pankreatitis lässt sich zeigen, dass die Kininfreisetzung im Gewebe, zumindest im Akutstadium, im wesentlichen parallel mit der Erhöhung der Gefäßpermeabilität verläuft. In späteren Stadien sinken die Kininspiegel ab, bleiben jedoch auch nach Rückbildung des Ödems noch immer signifikant erhöht. Die kinin-vermittelten Symptome (Ödem, Plasmaproteinextravasation, Hypovolämie, Hämokonzentration) lassen sich mit B2-Antagonisten, sowohl peptidischen wie auch oral wirksamen nichtpeptidischen Liganden, weitestgehend verhüten. Als ähnlich wirksam erweist sich auch die Hemmung der Kininbildung durch selektive Kallikreininhibitoren, wobei hier allerdings Speziesunterschiede in der jeweiligen Bedeutung von Gewebe- bzw. Plasmakallikrein vorliegen. Die Kininwirkung (Ödem) beeinflusst auch die weitere Kininfreisetzung, indem weiteres Substrat (Kininogen) zugeführt wird, andererseits die Kallikreinaktivität durch Einstrom endogener Inhibitoren (a1-Antitrypsin, a2-Makroglobulin) begrenzt wird. Die Hemmung des KKS, jedenfalls vor Abschluss der Ödemphase, hat positive Konsequenzen (verminderte Akkumulation aktivierter Verdauungsenzyme im Gewebe, aber auch reduzierte Häufigkeit von Nekrosen), führt im Pankreas aber auch zu (mikro)hämorrhagischen Läsionen bisher ungeklärter Genese. Die pathophysiologische Rolle des KKS für die Aktivierung nozizeptiver Neurone, ist Gegenstand einer derzeit in Planung befindlichen Untersuchung.
Wir möchten im Rahmen der Veranstaltung auch auf die 37. Jahrestagung des European Pancreatic Clubs hinweisen, die im Jahr 2005 in Graz, und damit zum erstenmal in der 40-jährigen Geschichte dieser Vereinigung in Österreich stattfinden wird.

Der Gastrointestinaltrakt besitzt mit dem enteralen Nervensystem die größte Ansammlung von Neuronen außerhalb des zentralen Nervensystems. Die neuralen Verbindungen zwischen Verdauungstrakt und Gehirn werden durch vagale und spinale Afferenzen gestellt, die nicht nur zur autonomen Verdauungsregulation und zur Energie-, Wasser und Elektrolythomöostase beitragen, sondern auch für die Wahrnehmung gastrointestinaler Beschwerden verantwortlich zeichnen. Mit zunehmendem Verständnis der Darminnervation zeigt sich immer mehr, daß Funktionsstörungen des Gastrointestinaltrakts häufig mit dem Darmnervensystem zusammen-hängen, also gewissermaßen neurologische Erkrankungen darstellen.
Unter dyspeptischen Beschwerden werden auf den Oberbauch bezogene Symptome oder Symptommuster bezeichnet. Bei mehr als der Hälfte der Dyspepsie-Patienten kann keine organische Ursache (strukturelle Läsion oder biochemische Abnormalität) gefunden werden, welche die Symptomatik hinreichend erklären könnte. In diesem Fall wird bei einer Beschwerdedauer von mindestens 3 Monaten von funktioneller Dyspepsie gesprochen. Neben Störungen der Motorik wird vor allem auch eine Hypersensibilität des Gastrointestinaltrakts, also eine viszerale Hyperalgesie, als Ursache für dyspeptische Beschwerden angenommen. Dementsprechend reagieren viele dyspeptische Patienten auf Magendehnung und Säureexposition viel eher mit Schmerz als gesunde Probanden. Wie es zu dieser Hypersensibilität kommt, ist weitgehend unbekannt. Aufgrund des fehlenden Verständnisses der Ätiologie ist die medikamentöse Therapie der funktionellen Dyspepsie nach wie vor unbefriedigend. Bei einem Teil der Patienten sind Protonenpumpeninhibitoren und Histamin H2-Rezeptorantagonisten sowie Prokinetika wie Cisaprid und Domperidon wirksam. Auch Antidepressiva wie Amitryptilin und Neuroleptika wie Sulpirid können funktionelle Dyspepsie bessern, während die Auswirkung einer Helicobacter pylori-Eradikation nach wie vor nicht geklärt ist. Spasmolytika sind ohne gesicherte Wirkung, und kappa-Opioidrezeptoragonisten, CCK1-Rezeptorantagonisten und 5-HT3-Rezeptorantagonisten haben sich nur als schwachwirksame Dyspepsietherapeutika erwiesen.

In den eigenen präklinischen Untersuchungen verfolgen wir die Hypothese, daß proinflammatorische Zytokine, die bei Aktivierung des Immunsystems vermehrt gebildet werden, zu einer anhaltenden Sensibilisierung afferenter Nervenbahnen führen. In tierexperimentellen Untersuchungen konnten wir tatsächlich nachweisen, daß Interleukin-1beta und Tumornekrosefaktor-alpha eine langanhaltende Sensibilisierung vagaler Afferenzen auf Säure bewirken. Mit Methoden der funktionellen Neuroanatomie können wir die Verarbeitung von nozizeptiven Signalen aus dem Magen im Hirnstamm und in höheren Gehirnkernen darstellen und damit auch Rückschlüsse auf die funktionellen Konsequenzen gastraler Nozizeption machen. Erst mit der Entwicklung eines experimentellen Modells für Dyspepsie ist es möglich, die Mechanismen gastraler Hypersensitivität aufzuklären und damit eine rationale Grundlage für die Entwicklung kausal wirksamer Antidyspeptika zu schaffen. Wir denken dabei in erster Linie an pharmakologische Angriffspunkte an den primär afferenten Neuronen selbst, da die gastrale Hypersensitivität auf einer Aufregulierung von Mechanosensoren, Säuresensoren, Rezeptoren und Ionenkanälen beruhen könnte, die nur von sensiblen Neuronen exprimiert werden.

Störungsmeldung: rosmarin@uni-graz.at
zuletzt bearbeitet: 4 April, 2002